钙离子通道阻滞剂（CCB），又称钙拮抗剂，是阻断钙离子经过细胞膜上的钙离子通道进入细胞的药物，广泛应用于治疗高血压，对老年患者尤其有效。心肌与血管收缩需要大量钙离子形成刺激性电位，触发收缩动作。CCB类降压药则通过霸占钙离子进入心肌细胞和血管平滑肌细胞的通道，使心肌收缩减弱、血管松弛，从而使血压降低。

因其药名中多带有“地平”二字，俗称地平类，常用药物有络活喜（苯磺酸氨氯地平）、拜新同（硝苯地平）等。作为第3代地平类降压药，氨氯地平因其超长药效、偶尔漏服后影响较小、服用方便（1日1次）等优点，在高血压患者中越来越受欢迎。据统计，2018年在美国氨氯地平是使用第五多的处方药，是仅次于赖诺普利（血管紧张素酶抑制剂，ACEI）的降压药。尽管如此，氨氯地平的不良反应还是阻碍了该药的使用。

氨氯地平常见的不良反应是下肢水肿、脸红、头痛、头昏及牙龈增生等，大多发生在用药后 1-2 年内。脸红、头痛、头昏由头部血管扩张引起，在继续服药 1-2 周后可减轻或消失。研究表明，有多达19% 服用氨氯地平治疗高血压的患者可能发生下肢水肿不良反应，水肿常在服药较长时间后发生，且不易自行消退。这种反应虽然不影响疗效也无不良后果，但患者在心理上往往难以接受，故以换用其他降压药为好。

这从侧面反映出了传统的“试误”给药模式所存在的弊端。不仅让患者承受了不必要的痛苦，还增加了医疗支出，很大程度上降低了患者的依从性。研究表明，遗传因素是影响个体药物反应的重要原因。

基因多态性可影响药物吸收、分布、代谢和清除过程，进而影响药物的效应动力学和代谢动力学。借助药物基因组学的技术和方法，可发现药物不良反应相关的遗传变异位点，从而预测个体不良反应的风险。然而至今尚没有可用于预测氨氯地平引起水肿风险的多态性位点。已有多项研究表明，CYP3A5基因多态性可以影响氨氯地平的血药浓度和疗效，为研究其不良反应的遗传因素提供了候选基因。

北京朝阳医院刘丽宏团队、吉大二院付秀娟团队与中国科学院微生物研究所的胡松年团队和北京益序医疗科技有限公司共同进行了一项对于氨氯地平引发水肿与CYP3A5基因多态性关系的回顾性研究。相关研究结果于2021年2月2日以题为Association of CYP3A5 Gene Polymorphisms and Amlodipine-Induced Peripheral Edema in Chinese Han Patients with Essential Hypertension在国际期刊Pharmacogenomics and Personalized Medicine发表。

该研究共纳入240名曾经或者正在服用氨氯地平治疗高血压的患者。其中64名患者曾因服用氨氯地平而出现过下肢水肿作为实验组，其余未经历过该不良反应的176名作为对照组。通过对CYP3A5的单倍体型所涉及的所有SNP位点和全部外显子区域进行靶向测序对患者进行基因分型，并做进一步统计分析。

结合药物基因组学和生物信息学分析，该研究首次发现了中国高血压患者中与氨氯地平引发下肢水肿相关的变异位点。CYP3A5 *3/*3 (rs776746 CC)、*1D/*1D (rs15524 AA)携带者发生氨氯地平引起水肿的风险较高，而*1E（rs4646453 AC/AA）携带者则风险较低。这些位点可能作为新的生物标记物用于预测氨氯地平引发水肿的风险。

在临床治疗高血压用药前进行遗传位点检测，可帮助医生了解患者的药物基因组学特征，有助于排除不良反应风险高或疗效不好的药物，减少试药次数；提高治疗效率的同时，可减轻甚至避免患者承受不必要的痛苦，减少医疗开支；进而推动更加合理地用药，推动高血压个体化医疗。

参考文献

1.The ClinCalc DrugStats Database. Amlodipine drug usage statistics, United States; 2008–2018. Available from: https://clincalc.com/ DrugStats/Drugs/Amlodipine. Accessed December 9, 2020.

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3.Irvin MR, Lynch AI, Kabagambe EK, et al. Pharmacogenetic association of hypertension candidate genes with fasting glucose in the GenHAT study. J Hypertens. 2010;28(10):2076–2083. doi:10.1097/ HJH.0b013e32833c7a4d